De twee vrouwen die  Lynch in Mulholland Drive laat zien, zijn de twee archetypen van Hollywood: een blonde (Naomi Watts) en een donkerharige (Laura Harring). Bette Elms is een jonge, ambitieuze actrice die haar geluk beproeft in Hollywood. Vlak na haar aankomst staat de mysterieuze Rita bij haar op de stoep. Ze heeft een auto-ongeluk gehad, is haar geheugen kwijt en duidelijk op de vlucht. Maar voor wat, en wie is ze? Een adres aan Mulholland Drive zou antwoorden kunnen geven. Maar is Bette zelf eigenlijk wel wie ze denkt te zijn?

Na Twin Peaks en Lost Highway verstevigde David Lynch met Mulholland Drive zijn positie als boegbeeld van de surrealistische cinema. Lynch werd destijds voor de film in Cannes gelauwerd als Beste Regisseur.